Terapia génica para tratar cáncer gástrcico

Tema: Terapia génica y biológica en el tratamiento del cáncer: Genes sensibles a farmacos o genes suicidas
Gen: HSV-TK
Organo: Estómago
Vector: Retrovirus
Vía de administración: Vía sistémica
Resultados
-corto plazo: El gen expresado por las células cancerígenas produce la regresión del tumor
-mediano plazo: Muerte de células no transducidas.
-largo plazo: No determinado

Fuente: 1

Terapia con Stem Cells

Las células madre multipotentes gástricos se han identificado en el estomago de ratón y humanos, y juegan un papel esencial en la auto-renovación y la homeostasis de la mucosa gástrica. Hay varios factores ambientales y genéticos que se saben que promueven el cáncer gástrico. en los últimos años, numerosos estudios in vivo sugiere que el cáncer gástrico puede originarse a partir de células madre normales o células mesenquimales derivadas de médula ósea, y que los tumores gástricos contienen células madre de cáncer. Se cree que compartir un microambiente común con un nicho normal, juega un papel muy importante en el cáncer gástrico y el crecimiento del tumor, principalmente las lineas celulares MKN-45, MNK-74 Y NCI-N87. Los tratamientos terapéuticos del futuro apuntan evitar que estas células madre tumorales se desarrollen mediante la inhibición, ya que se demostró que son resistentes a la quimioterapia y radioterapia, por lo que no hay tratamiento en la actualidad.

Fuente: 1, 2, 3

Transgénicos

En el cáncer gástrico se muestra frecuentemente mutaciones de oncogenes y de genes supresores tumorales como el oncogen c-erbB-2 y la del gen supresor tumoral p53.
Utilizando ratones transgénicos se ha logrado comprobar que la introducción del oncogen en las células normales causa transformación maligna, o que los ratones transgénicos que lo sobreexpresan desarrollan tumores. Con esto apoya el papel de c-erbB-2 en la patogenesis y agresividad clínica de los tumores.
En el ámbito de avances para esta enfermedad tenemos que Calgene Inc. desarrolló un aceite de canola transgénico bajo en triglicéridos y rico en aceites marinos, con la propiedad de reducir el riesgo de cáncer gástrico.

Ventajas de los transgénicos:

1. Posibilidad de crear nuevas especies
2. Cultivos con genes de insectos para que desarrollen toxinas insecticidas o tomates con genes de pez para rechazar la marchitación
3. Permitir el cultivo de hortalizas en áreas desérticas hasta ahora estériles o aumentar el tamaño de los frutos 
4. los organismos transgénicos son muy útiles en el análisis de la función de productos genéticos específicos.
5. se pueden crear organismos que funcionen como fábricas biológicas, produciendo grandes cantidades de proteínas utilizadas en el tratamiento de algunas enfermedades humanas.

Ventajas de los transgénicos:

1. Alterar significativamente la evolución de las especies puede tener consecuencias imprevisibles en un equilibrio ecológico
2. El desarrollo de estas ventajas competitivas por parte de los organismos transgénicos, como mayor resistencia a la salinidad, a la sequía o a las bajas temperaturas, puede ocasionar la invasión por parte de estas especies de hábitats que no les son propios y cuyo equilibrio se vería entonces amenazado al desplazar otras especies o favorecer su extinción.
3. Las plantas con capacidades insecticidas que pueden amenazar la existencia de especies de insectos y hongos beneficiosos e incluso imprescindibles para el desarrollo biológico.
4. La modificación genética de virus cuya capacidad de mutación y combinación los hace ya de por sí peligrosamente imprevisibles, puede dar lugar a la aparición de nuevas enfermedades o la transformación de otras 
5. Cerdos alimentados con maíz transgénico Monsanto sufrieron una inflamación estomacal 2,6 veces mayor que los que consumieron alimento natural, volviéndose más propensos a cáncer estomacal.

Fuentes: 1, 2, 3, 4

ADN Recombinante

En la Naturaleza: Loa plásmidos son un buen ejemplo de ADN recombinante ya que los plásmidos son segmentos de ADN extracromosómico de forma circular y cadena doble, y se replican independientemente del resto de ADN bicatenario, uno de los plásmidos más conocidos es el plásmido-F que le da a la bacteria la capcidad, que le da a la bacteria la capacidad de formar el pili-F o pili sexual, estos segmentos genéticos (Episomas), estos pueden transferir elementos de resistencia o características que no sean propia de la bacteria, pueden integrarse al ADN de su célula receptora y darle características nuevas a la misma.

En el cáncer gástrico: Los genes supresores de tumor reducen la probabilidad de que una célula normal se transforme en célula neoplásica al detener la progresión del ciclo celular en respuesta a daño en el ADN o a señales de supresión del crecimiento provenientes del medio extracelular.

La copia normal del gen supresor de tumor es insuficiente para el correcto funcionamiento de la celula; al ocurrir una segunda mutación que inactiva al otro alelo (perdida de heterocigosidad)  la célula puede sufrir transformación tumorigenica

En la carcinogénesis gástrica los genes supresores de tumor con alteraciones son p53, p73, bcl-2, APC4.

La metilación anormal en regiones del ADN (islas CpG) juega un  papel crítico en la evolución del cáncer, los genes inactivos y afectados por metilación son: ps2 RAR y RUNX34

Cualquier desbalance en la expresión de P16, Rb, CDC258, p27 y E2F resulta en inestabilidad genómica, proliferación celular descontrolada y el desarrollo de tumor gástrico

Fuentes: 1, 2, 3

FISH: prueba molecular para el diagnóstico de cáncer gástrico

FISH (Hibridación fluorescente in situ)  es una técnica citogenética de marcaje de cromosomas mediante la cual estos son hibridados con sondas que emiten fluorescencia y permiten la visualización, distinción y estudio de los cromosomas así como de las anomalías que puedan presentar. Es recomendable realizarla para el diagnóstico de cáncer gástrico por las siguientes razones:

1. Permite detectar diferentes sondas que se unen a todo un cromosoma al mismo tiempo, es decir nos permite realizar un estudio completo del cromosoma.
2. La aplicación de FISH a núcleos interfásicos provee de nueva información respecto a la organización y dinámica de las estructuras cromosómicas como función de la actividad metabólica nuclear.
3. Se puede obtener cuando no es posible la obtención de cultivos celulares.
4. Los resultados se obtienen de manera rápida de 24-48 horas.
5. Su realización resulta menos laborioso que la citogenética clásica.
6. Presenta alta eficiencia de hibridación y detección.
7. Análisis de numerosas células y células de división y es fundamental para aquellas patologías que no podemos obtener metafases o células de indivisión. 

Fuentes: 1, 2

Pruebas de tamizaje y confirmatorias paran el cáncer gástrico

La tamización se refiere al uso de pruebas simples, a través de la población sana, con el fin de identificar a los individuos que presentan la enfermedad, pero no presentan síntomas. Entre los métodos de tamización para cáncer gástrico se has descrito test de pepsinógeno, gastrina 17, bario, endoscopia.

El Test de pepsinógeno sérico consiste en la medición de los dos tipos de pepsinógeno sérico (PGI y PGII). El PGI suele disminuir con la pérdida de las glándulas de la mucosa del fondo gástrico y es un buen indicador de gastritis atrófica, la cual es una lesión preneoplásica de cáncer gástrico.

Por otro lado una prueba confirmatoria del cáncer gástrico es la endoscopia, que se utiliza para estudiar el interior del tracto digestivo, en busca de alguna anormalidad(como ulceraciones), introduciendo un endoscopio por la garganta hasta llegar al estomago o duodeno. Cuando se encuentra alguna alteración se procede a realizar una biopsia para su examen y determinación de ausencia o presencia de cáncer.


Fuentes: 1,2

Alteraciones de la Epigenómica en el Cáncer Gástrico

Las modificaciones epigenéticas son reversibles reordenamientos de la cromatina en las células normales que modulan la expresión de genes, sin cambiar la secuencia de ADN. Las alteraciones de este equilibrio, que afectan principalmente a los mecanismos de la metilación del ADN, hipermetilación, acetilación de histonas, son frecuentemente implicadas en la génesis del cáncer. 
En el cáncer gástrico, la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) es una causa de la acumulación de la metilación en la mucosa aparentemente normal. Además la infección por el virus de Epstein-Barr es otro inductor de metilación, que conduce a cáncer gástrico

Fuente

Alteraciones de la traducción en el cáncer gástrico

Un error en la traducción del gen CDH1 causa una mutación en el mismo, impidiendo la codificación para la adhesión celular mediada por la proteína cadherina E.En situaciones normales la cadherina E evita la metástasis al mantener juntas las células, pero en esta situación excepcional se convierte en un oncogén. Por otro lado el  gen p53 activa la transcripción de la familia de microARNs mir34, pequeñas moléculas de ARN que impiden la traducción de ARN  mensajeros específicos, importantes para inducir la detención ciclo celular y apoptosis, y cruciales en la respuesta de p53

Fuente

Alteraciones de la transcripción en el cáncer gástrico

En gen P53 ubicado en el cromosoma 17, codifica una proteína nuclear 3kd, está actúa como un regulador de la transcripción en respuesta al ADN dañado por radiación gamma, ultravioleta y cancerígenos, por lo que una perdida de la función de P53 permite la supervivencia de elementos celulares genéricamente dañados.

El gen P53 induce a la apoptosis impidiendo la replicación de células mutantes, pero cuando las mutaciones persisten lograr inactivar la función del gen y las células basales mutantes se replican sin control dando origen a la expansión clonal que produce el cáncer gástrico. 

Fuentes: 1 , 2

Alteraciones de la replicación en el cáncer gástrico

En una célula normal la función de la Ciclína E asociada a Cdk2 es la regulación de la transición de G1 a S en el ciclo célula. En el cáncer gástrico existe una sobreexpresión de los genes codificantes para la proteína Ciclina E, los cuales se encuentran en el cromosoma 19q12>13.Se ha determinado que entre el 15-20% de los tumores gástricos presentan esta sobreexpresión. 

Entonces la célula debería pasar a la fase S sintetizando las proteínas necesarias para la replicación del DNA, pero en este caso , nos encontramos con la primera etapa de la generación de un cáncer, que es el aumento desmedido en el número de células que se encuentran en proceso de división celular afectando a los tejidos de las paredes estomacales.

Fuente

¿Qué es el cáncer de estómago?

El cáncer de estómago es una enfermedad por la que se forma células malignas (cancerosas) en el revestimiento del estómago. El riesgo de padecer esta enfermedad depende de la edad, alimentación y las enfermedades del estómago antes padecidas.
Los síntomas mas comunes del cáncer de estómago son la indigestión y la incomodidad o dolor estomacal. Para detectar y diagnosticar el cáncer de estómago, se utilizan pruebas que examinan el estómago y esófago.

Fuente 

Bienvenida

Bienvenido a este blog donde trataremos de manera profunda una de las enfermedades causantes de mortalidad en el Ecuador, el cáncer de estómago, una condición que día a día se vuelve mucho más común en la población debido a los malos hábitos en la alimentación.
Espero que sea de su agrado, puesto que a demás de servir como herramienta dinámica nos ayudara a conocer y aprender el uso de las tics aplicadas a la materia de biología molecular.